第1部 委託試験
第1章 PMDAにおける品質試験・非臨床試験の適合性書面調査について
【鈴木祥悟 独立行政法人医薬品医療機器総合機構】
はじめに
1. 「信頼性の基準」とは何か？
2. 品質・非臨床試験に対する適合性書面調査の概要
2.1 標準的な調査
2.2 経緯確認調査
2.3 中等度変更事項に係る一部変更申請に対する適合性書面調査
3. 最近の調査で見られた事例と留意事項
3.1 申請資料中の誤記
3.2 根拠資料の保存性
3.3 委託試験における留意点
4. 近年実施した調査の運用変更の状況と今後の展望
4.1 調査の運用変更の概要
4.2 調査の運用変更後の現状
4.3 今後の展望
おわりに
第2章 国内外の差異をふまえた信頼性基準におけるデータの信頼性確保と取扱い
【川口謙 元（株）東レリサーチセンター】
はじめに
1. 国内外の差異をふまえた生データの取扱い
1.1 生データとは
1.2 データインテグリティ
1.3 国内外の差異
2. 生データ・実験記録の信頼性保証
2.1 正確性
2.1.1 分析機器の信頼性保証
2.1.2 生データ・実験記録の確認と承認
2.1.3 その他
2.2 完全性・網羅性
2.2.1 再測定と不採用データ
2.2.2 電子データ
3. 紙記録、電子データ、生データの取扱い事例（訂正、削除、追記含む）
3.1 実験記録の取扱い事例
3.1.1 サイン及び日付、承認
3.1.2 筆記用具
3.1.3 ワークシート
3.1.4 空欄処理
3.2 分析者と試験責任者が同一人のとき
3.3 生データの訂正、削除、追記方法
3.4 生データの承認後の訂正
3.5 逸脱時、トラブル時の記録
3.6 生データの管理（保存）
おわりに
第3章 分析試験法の技術移管・移転時の留意点と同等性評価
第1節 分析試験法の技術移管・移転時の留意点
【阿瀬知真 科研製薬（株）】
はじめに
1. 分析試験法の技術移転の基本概念と目的
1.1 目的
1.2 適用範囲
2. 分析試験法の移転先の選定
3. 分析試験法の技術移転における事前評価
3.1 分析試験法とその他の技術情報
3.2 ギャップ分析とリスク評価の実施フロー例
3.3 ギャップ分析とリスク評価の概略
4. 分析試験法の技術移転計画（Transfer Protocol）の策定
4.1 技術移転計画書の骨子の例
4.2 技術移転計画書の概略
5. 分析試験法の技術移転におけるトレーニング
6. 分析試験法の技術移転の実施
7. 判定と是正措置
8. 分析試験法の技術移転報告（Transfer Report）の策定
9. その他の留意すべき点（国際移転、規制差、参照標準）
10. AQbD（Analytical QbD）と移転戦略の統合（応用）
11. 監査（Vendor Audit）と継続的監視
おわりに
第2節 分析試験法の技術移管・移転における同等性評価（TOST）
【内田圭介 中外製薬（株）】
はじめに
1. 前提とするモデル
2. 90％信頼区間と同等性
2.1 標本平均の分布
2.2 標本平均の差の分布
2.3 差の分布範囲と信頼区間
2.4 同等性の判定（TOST）
3. モデルに関する考察
3.1 サイト間で分析の回数が異なる場合のTOST
3.2 正規分布の前提
3.3 サイト間で等分散の前提
おわりに
第4章 バイオロジクスの海外導入品の薬事相談並びに承認申請資料作成の留意点
【入澤朗 入澤コンサルティング（合）】
はじめに
1. CTD の作成
1.1 CTD の構成
1.2 品質に関するCTD 文書の構成
1.3 バイオ医薬品のCTD-Q 作成
2. 管理戦略
2.1 管理戦略のアプローチ
3. 日本の薬事相談
3.1 相談の種類
3.2 優先審査
3.3 同等性／同質性評価
4. 海外導入品のCMC 薬事デザイン
4.1 CMC の遅延と損失コストの発生
4.2 規制当局とのリスクコミュニケーション
4.3 日本特有の薬事要求事項
4.4 日本の信頼性基準対応における留意点
4.5 海外導入品の薬事文書作成のマネジメント
まとめ
第5章 アカデミアのデータを申請に活用するための信頼性確保と対応事例
【内藤真策 元（株）大塚製薬工場】
はじめに
1. アカデミアでの信頼性基準適用の準備
1.1 信頼性基準試験実施体制の構築
1.2 試験環境の整備
1.2.1 実験室環境の管理とSOP 作成
1.2.2 使用する試験機器の管理とSOP 作成
1.2.3 試験方法の管理とSOP 作成準備
1.3 教育訓練
1.3.1 企業側からの教育訓練
1.3.2 アカデミアの教育訓練・信頼性基準の理解
2. 信頼性基準試験実施に向けての予備試験
2.1 予備試験の試験責任者の任命
2.2 予備試験計画書の作成
2.3 予備試験実施
2.4 予備試験報告書作成
2.5 予備試験報告書の報告
2.6 試験関連SOP の確定
2.7 予備試験の課題と対応
3. アカデミアでの信頼性基準試験の実施
3.1 試験環境の管理
3.2 試験責任者の任命
3.3 試験計画書の作成
3.4 試験実施
3.5 試験報告書の作成とQC
3.6 試験報告書のQA
3.7 試験データの保存
4. アカデミアでの信頼性基準資料の活用
4.1 承認申請への準備
4.2 インタビューフォーム掲載
4.3 承認後の論文投稿
4.4 アカデミアでの研究応用と論文投稿
おわりに
第6章 バイオ医薬品等における委託試験実施の留意点
【野本眞博 Meiji Seikaファルマ（株）】
はじめに
1. バイオ医薬品のCMC 関連試験及び非臨床試験での共通の留意点
1.1 委託試験先の選定
1.1.1 国内委託先の選定
1.1.2 海外委託先の選定
1.2 バイオ医薬品の輸送
2. バイオ医薬品のCMC 関連試験委託時の留意点
2.1 製造法の検討における留意点
2.2 製造スケールアップにおける留意点
2.3 分析方法検討
3, バイオ医薬品の非臨床試験委託時の留意点
3.1 薬理試験実施時の留意点
3.2 薬物動態試験実施時の留意点
3.3 非臨床安全性試験実施時の留意点
第2部 委託製造
第1章 製造委託における委託先選定時の注視点（海外をふまえて）
【柳澤徳雄 （株）メディパルホールディングス】
はじめに 製造委託における委託先選定時の重要ポイント
1. 選定時に見るべきリスク構造
2. 監査の真の目的と統制可能性評価
3. 品質取決書の機能設計
3.1 基本的事項
3.2 交渉部分と変動部分の分離
3.3 運用と見直し
4. 海外事例分析
4.1 旧正月による生産停止
4.2 原材料の無断変更
4.3 コロナ禍：国境制限による供給停止
5. 形式的委託管理の課題
6. 解決策と設計指針
6.1 委託先選定段階での設計
6.2 契約条項の強化
6.3 リスクベース監査体制
6.4 情報共有体制の強化
6.5. 代替供給体制の検討
6.6. 委託者側体制の強化
付録：契約不備防止対策一覧
第2章 製造委託時における品質リスクマネジメント
【柳澤徳雄 （株）メディパルホールディングス】
1. QRM の基本構造
2. 委託製造特有のリスク類型
3. FMEA 応用モデル（委託製造への適用）
4. 供給停止リスク管理
5. サプライチェーン断絶対策
6. リスクベース監査設計
6.1 基礎的事項
6.2 リスクベース監査の位置付け
7. 主観性管理
8. 実装モデル
第3章 リスクベースドアプローチをふまえた委託製造における監査方法と評価方法
【森一史 （株）ヨッシャン】
はじめに
1. 製造の外部委託
2. リスクの考え方
3. 委託製造業者のプロファイリング
3.1 委託製造業者の本質のリスク評価
3.2 委託製造品目のリスク評価
3.3 委託製造業者の総合的なリスク評価
3.4 リスク評価に基づく対策
4. 監査におけるリスクベースアプローチ
4.1 監査の計画段階
4.1.1 監査頻度
4.1.2 監査計画の策定
4.1.3 監査日程の確定
4.1.4 監査チームの編成
4.2 監査の準備段階のリスクベースアプローチ
4.2.1 監査アジェンダ作成のためのリスク分析
4.2.2 監査アジェンダの作成
4.2.3 監査チェックリスト
4.3 監査の実施段階でのリスクベースアプローチ
4.4 監査のアウトプットの評価
4.4.1 監査のアウトプットのまとめ方
4.4.2 指摘事項のランク付け
4.4.3 監査アウトプットの評価
4.5 監査のフォローアップ段階におけるリスクベースアプローチ
4.5.1 監査レポートの作成とCAPA のコミットメント
4.5.2 CAPA の評価
おわりに
第4章 製造委託における変更・逸脱時の対応
【森一史 （株）ヨッシャン】
はじめに
1. 変更管理
1.1 改正GMP 省令の要求事項
1.2 GQP 省令で求められている変更管理
1.3 承認事項に影響のある変更
1.4 変更管理と品質取決め
1.5 委託製造業者からの変更連絡
1.6 変更管理事例
2. 逸脱管理
2.1 改正GMP 省令で求められている逸脱管理
2.2 GQP 省令で求められている逸脱管理
2.3 逸脱管理と品質取決め
2.4 委託製造業者からの重大な逸脱の連絡
2.5 委託製造業者における逸脱事例
3. 委託製造業者の変更管理・逸脱管理の運用の確認
3.1 変更管理の確認ポイント
3.2 逸脱管理の確認ポイント
おわりに
第5章 製造委託先での原材料管理
【森一史 （株）ヨッシャン】
はじめに
1. 原材料の調達
1.1 原材料の供給者管理
1.2 受入規格及び試験方法の設定
1.3 原材料の供給者の選定
1.3.1 Due Diligence（DD）
1.3.2 承認監査
2. 原材料の規格及び試験方法の設定
3. 原材料の受入試験
3.1 受入試験の試験省略
3.2 サンプリング
3.3 試験実施
3.4 試験結果及び使用可否の判定
4. 原材料の供給者の管理
4.1 原材料の供給者の定期的な確認
4.1.1 監査頻度
4.1.2 定期監査のポイント
4.2 原材料の供給者の適格性評価
4.3 原材料の供給者の変更
おわりに
第6章 委託製造における実際のトラブル事例
【脇坂盛雄 （株）ミノファーゲン製薬】
はじめに
1. ロット番号と使用期限の捺印位置を誤って製造した事例（苦情）
2. 製造番号と使用期限捺印不鮮明（逸脱）
3. スプレー製剤において噴霧しない事例（苦情）
4. 注射剤における異種品コンタミネーション（逸脱）
5. 注射剤の異物問題で欠品リスク
6. 改善命令などで知るトラブル事例
6.1 健康被害
6.2 環境モニタリングデータ偽造
6.3 中国産原薬/ 変更管理せず使用
6.4 試験データの偽造
7. 委託先にもラインで全数保証を求める
8. 委託先でのトラブル発生時の対応
第7章 供給者監査（non-GMP）における品質管理の留意点とリスクマネジメント
【森一史 （株）ヨッシャン】
はじめに
1. 改正 GMP 省令が求める供給者管理
2. GMP とISO 9001の違い
2.1 ISO 9001とISO 9001 をベースにしてGMP 化したISO 規格
2.2 ISO 9001 とGMP の違い
3. 原料等の供給者の選定段階の留意点
3.1 原料等の供給者
3.2 供給者の選定
4. 受入検査と受入試験
4.1 ISO 9001で求められていること
4.2 GMP との違い
4.3 ISO 9001 で行う原料等の供給者監査で確認すること
5. 品質管理基準書
5.1 ISO 9001 で求められていること
5.2 GMP との違い
5.3 ISO 9001 で行う原料等の供給者監査で確認すること
6. 変更・逸脱管理を含む non-GMP におけるリスクマネジメントの考え方
6.1 変更管理
6.2 ISO 9001 で行う供給者監査において変更管理について確認すること
6.3 逸脱管理
6.4 ISO 9001 で行う監査において逸脱管理について確認すること
6.5 原料等の供給者監査におけるリスクマネジメント
6.5.1 リスクベースアプローチによる監査頻度の決定
6.5.2 原料等の供給者監査におけるリスクの抽出と特定
6.5.3 監査結果のリスク評価
6.5.4 CAPA のフォローアップ
おわりに
第8章 バイオ医薬品等における委託製造時の留意点
【藤村真一 タカラバイオ（株）】
はじめに
1. バイオ医薬品とは
1.1 タンパク質製剤
1.2 細胞療法
1.3 再生医療等製品
2. バイオ医薬品製造の特徴
3. バイオ医薬品製造委託の意義
4. 委託先選定のポイント
5. 技術移転
6. 製造委託契約と品質取決め
7. 原材料管理と供給者監査
8. 製造管理とバリデーション
9. 品質管理と試験法
10. 品質保証とリスクマネジメント
11. 監査と査察対応
おわりに
