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改正 ICH Q9(R1):品質リスクマネジメント要求に対応するための様々な取組み・具体的な実施事例を紹介
～設計プロセス/製造現場/品質保証/企業規模における様々な実施事例から学ぶ～

▶ 製剤開発における品質リスクマネジメント実施事例
▶ リスクに基づいた適切な実験計画法とは(現場の疑問をQ&A 形式で解説)
▶ リスクに基づいた洗浄バリデーション実施への取組み事例
▶ 製造方法/品質管理のリスクに基づいた変更管理の実施事例
▶ ライフサイクルを通した品質保証～FDA：プロセスバリデーション(CPV)の取組み事例
▶ 原薬プロセス設計での知識管理の活用と品質リスクマネジメント手法の事例
▶ 新薬開発企業(新薬メーカー)での品質リスクマネジメント活動と知識管理の活用事例
▶ 後発医薬品企業での知識管理と品質リスクマネジメント活動事例
▶ ベンチャー企業での暗黙知・知識管理事例

第1章　ICH Q9(R1):品質リスクマネジメントガイドライン改正の背景・目的と改正ポイント
はじめに
1. 品質リスクマネジメントとは何か
2. ICH Q9ガイドライン改定の背景
　2.1 ICH Q9ガイドラインが抱える課題
　2.2 ガイドライン改定の背景とゴール
　2.3 改善すべきガイドライン4 つのポイント
　　2.3.1 リスクアセスメント及びQRM アウトプットにおける主観性
　　2.3.2 製品の安定供給に関するリスク
　　2.3.3 QRM 作業の形式性を構成するものについての理解の欠如
　　2.3.4 リスクベースの意思決定に関する明確性の欠如
3. ガイドラインが求める主観性最小化への取り組み
　3.1 主観性が管理戦略に及ぼす影響
　3.2 主観性とヒューマンエラーの関係
　3.3 主観性最小化の取り組み
　3.4 知識管理と主観性最小化
　3.5 知識管理とデータ・インテグリティ
4. 知識管理と医薬品品質システム
　4.1 知識管理の取り組み
　4.2 品質システム
　4.3 品質リスクマネジメントと品質システムの違い
まとめ

第2章　ICH Q9(R1):品質リスクマネジメントガイドライン改正で製剤開発どう変わるか
　　　　～主観性への対応～
はじめに
1. Quality by Design（QbD）に基づいた製剤開発
　1.1 QbD に基づく開発の基本
　1.2 デザインスペースの定義
2. QbD に基づく開発と技術移転
　2.1 開発部門と製造部門が求める「知識」の違い
　2.2 QbD 実践と具体的留意点
　　（1）設計意図を明確に伝えるためのデータ取得
　　（2）再現性及びスケールアップに関する情報の整備
　2.3 トラブルと指摘事項
　　（1）しばしば経験するトラブル事例
　　（2）海外に技術移転する場合の留意点
　　（3）技術移転時の技術的なトラブル事例
3. QbD に基づく主観性と適合性調査
まとめ

第3章　ICH Q9(R1):「品質リスクマネジメント」に関するトレーニングマテリアルの要約
はじめに
1. 品質リスクマネジメントにおける形式性（基本的な概念）
2. ハザード特定（Hazard Identification）
3. 品質リスクマネジメントにおける主観性の管理
4. リスクベースの意思決定
5. リスクレビュー
6. 製品の安定供給リスク
まとめ

第4章　ICH-Q9(R1):品質リスクマネジメントにおける知識管理と主観性の係わり
　　　 　～暗黙知から形式知への取り組み～
1. 品質リスクマネジメントにおける「主観性」とは何か
2. 暗黙知の課題とSECI モデルによる構造化
　2.1 SECI モデルによる知識変換の枠組み
　2.2 創薬プロセスにおける二項動態経営モデルの適用
　2.3 複数組織間にまたがる品質保証の課題とInter-SECIモデルへの導入
3. Inter-SECI モデルの提案 ─組織間の知識共有に向けて─
　3.1 Inter-SECI モデルの必要性 ─ SECI の限界とその突破─
　3.2 Inter-SECIモデルとは何か
　3.3 Inter-SECI における「Encrypted Ba」の概念
　3.4 実装を支える技術基盤：秘密計算とフェデレーテッドラーニング
4. 品質リスクマネジメントにおけるInter-SECI の意義と展望
5. 今後の展望と課題

第5章　ICH Q9(R1):品質リスクマネジメントに基づく取組み事例
第1 節　製剤開発における品質リスクマネジメント
1. QbD とRA（Risk Assessment）
2. 主観性の管理と最小化
3. リスクコミュニケーション
4. 品質リスクマネジメントの取組み事例
4.1 製剤開発の開始前
4.2 製剤開発の実施段階
5. まとめ
第2節　リスクに基づいた適切な実験計画法の考え方（現場の疑問をQ&A 形式で解説）
はじめに
1. 現場で耳にする実験計画法に関する疑問
Q1 実験計画法で何がわかるか
Q2 なぜ実験計画法は難しいと感じるのか
Q3 色々な実験計画があるが、採用の判断基準はあるか
Q4 ICH Q8ガイドラインでは、なぜ実験計画法の採用が推奨されているのか
Q5 スクリーニングと最適化では、どのような違いがあるのか
Q6 品質やプロセスの結果に影響を与えるリスク（要因）は数多くある。
　その場合、実験数は非常に増えると聞く、それを回避するためにはどうすればよいか。
Q7 実験には繰り返しが必要だと聞くが、それはなぜか。測定の繰り返しではなぜダメなのか。
Q8 実験計画法を採用する際、リスク因子間の相互作用について、どのように考え対応すべきか。
Q9 実験計画法と品質リスクマネジメントの関わりについて知りたい。
Q10 実験計画法でプロセスパラメータを最適化する場合、
　　 研究と製造現場のスケールは異なるが、スケールの問題をどう取り扱うべきか。
Q11 錠剤の場合、1錠あたりの重量が決まっているため、実験計画法である1つの成分を増やして影響をみても、
　　それは他の成分が減少した影響と考えてもよいのではないかと思うが、どう理解したよいか。
Q12 実験系計画法での検討が失敗する場合、つまり有用な情報が得られない場合とはどんな場合が考えら得るのか。
　また、それを防ぐにはどのような方法があるか。
Q13 実験計画法による検討と品質工学による検討では、どこが違うのか。
Q14 実験計画法に基づいて取得したデータを解析するためのソフトウェアは、どのようなものがあるのか。
Q15 実験計画法以外に、ICH Q8ガイドラインが目的とする工程の科学的な理解につながるような手法は、
　　どのようなものがあるか
Q16 実験計画法の採用を難しくしている理由としては何が考えられるでしょう。
第3節　リスクに基づいた洗浄バリデーションへの取り組み
はじめに
1. 洗浄対象製品に対する洗浄リスクとは?
2. 洗浄・洗浄バリデーションにおける技術的なリスクの評価
　2.1 リスクの定義
　2.2 リスク基準の定義
　2.3 リスク基準の決定
3. 洗浄バリデーション効率化とWorst Case Approach
　　・Worst Case Approach の定義：
　　・洗浄プロセスにみるWorst Case Approach：
　1) 洗浄性に関するWorst Case：
　2) 含量の異なる製品（同一薬物を含む場合）におけるWorst Case：
　3) 装置に対するWorst Case：
　4) 洗浄確認場所に対するWorst Case：
　5) 生産計画上のWorst Case：
　6) Dirty Hold Time（DHT）、Clean Hold Time（CHT）に関するWorst Case：
4. 規制文書に見るWorst Case Approach
　1) EU GMP Annex 15　10. 洗浄バリデーション
　2) PIC/S GMP
　3) ICH Q7 原薬GMP に関するガイドライン
　4) GMP 事例集（2022 年版）：GMP13-57（洗浄バリデーション）
　5) FDA 査察官向け洗浄バリデーションのガイド
　6) Health Canada のガイドライン
5. Worst Case Approach による洗浄バリデーション手順
まとめ
第4節　医薬品の製造方法・品質管理におけるリスクに基づいた変更管理
はじめに
1. 変更管理とは
2. なぜ変更管理が発生するか
　2.1 変更管理が必要となるケース
　　1) 計画的変更（Planned Changes）
　　2) 予期せぬ変更（Unplanned Changes）
　2.2 計画的変更と予期せぬ変更の比較
　2.3 予期せぬ変更への対応の重要性
3. リスクに基づいた変更管理
　3.1 リスクの定義
　3.2 変更管理におけるリスク
　3.3 リスクの特定
　　1) 製品特性の視点
　　2) 製造プロセスの視点
　　3) 分析・試験の視点
　　4) サプライチェーン・供給の視点
　　5) 規制・申請情報の視点
　　6) 人的要因・運用の視点
　　7) リスクの累積・間接的影響
　3.4 リスクの計測・評価
　　【ポイント１： 評価基準を明確にする】
　　【ポイント２：定量化の手法を導入する】
　　【ポイント３：科学的根拠を活用する】
　　【ポイント４：文書化・トレーサビリティ】
　3.5 リスクに対応すべきかの判断
　　【Step 1：リスクの優先順位付け】
　　【Step 2：リスク低減策の立案】
　　【Step 3：リスク低減策の実施】
　　【Step 4：効果検証（Verification）
　　【Step 5：文書化と承認】
　　【Step 6：フィードバックと教育】
　3.6 リスクに基づいた変更管理の課題と留意点
　　3.6.1 リスク評価の課題
　　　・リスクの見落とし：
　　　・リスクの主観性：
　　　・リスク低減策の妥当性評価不足：
　　　・リスクと規制要求の乖離：
　　　・リスクの累積性の考慮不足：
　　3.6.2　リスク評価における留意点
　　　・リスクアセスメントの体系化：
　　　・多部門での評価：
　　　・ライフサイクル全体での視点：
　　　・規制当局との整合性：
　　　・リスク低減策の明確化：
　　　・定期的な見直し：
4. ICH Q12ガイドライン3）にみる変更管理の手順
　4.1 変更管理カテゴリー
　4.2 各変更管理カテゴリーにおける手続き
まとめ

第5 節　ライフサイクルを通した品質保証：リスクの検証
　　～ FDA：プロセスバリデーションの取組み事例～
はじめに
1.　リスクに基づいた製剤開発
2.　ライフサイクルリスク管理を通した知識管理へ
（1）CPV *開始段階（Stage 3a）
（2）長期的なCPV 段階（Stage 3b）
3.　CPV に対する具体的な取組み事例
　3.1　混合均一性に関するCPV における取組み
　3.2　洗浄プロセスにおけるCPV の取組み
　3.3　分析試験法に関するCPV の取組み
4.　CPV における取組みと変更管理

＊CPV：Continued Process Verification（CPV）（Stage 3）

第6章　ICH Q9（R1）をふまえた企業における知識管理・品質リスクマネジメント事例
第1 節　原薬プロセス設計における知識管理の活用とリスクマネジメント手法
1. 原薬設計 最初の一歩
2. 原薬製造プロセス設計時に検討すべきリスク
　（1）プロセスのデザインに関するリスク
　（2）スケールアップに関するリスク
　（3）品質に関するリスク
　（4）合成設備・製造環境に関するリスク
　（5）原薬GMP などの規制対応に係るリスク
　（6）原料・試薬・溶媒に関するリスク
　（7）安定供給に関するリスク
3. 原薬の合成に係る主な暗黙知
　3.1 反応条件の微妙な調整
　3.2 精製・晶析プロセスの最適化
　3.3 分析と品質管理における暗黙知
　3.4 スケールアップにおける暗黙知
　3.5 安全管理と危機回避の暗黙知
　3.6 トラブルシューティングと異常検知
　3.7 生産管理における暗黙知
　3.8 設備管理における暗黙知
4. 原薬製造プロセス設計におけるリスクマネジメントと知識管理
　4.1 原薬製造プロセス設計におけるリスクマネジメント
　　Step 1： 期待される原薬の品質（Quality Target Product Profile: QTPP）の明確化
　　Step 2： 原薬の品質に重大な影響を及ぼす品質特性（特に、重要品質特性（CQA）他）の明確化
　　Step 3： 原薬のプロセス設計と重要プロセスパラメータ （Critical Process Parameters: CPPs）と
　　　　　　重要材料属性 （Critical Material Attributes: CMAs）の特定
　　Step 4： 合成プロセスの理解となるプロセス検討
　　Step 5： 管理戦略（Control Strategy）の構築
　　Step 6： 技術移転とバリデーション
　　Step 7： 継続的なプロセスの検証
　4.2 知識管理の役割
5. 製剤設計からみた原薬の望ましい特性
　5.1 内服固形製剤
　5.2 注射剤
まとめ
第2節　新薬開発企業における知識管理
はじめに
1．新薬開発企業の医薬品開発の特徴
　（1）組織横断的な知識管理
　（2）チーム間連携（クロスファンクショナル・コミュニケーション）
　（3）共通言語・標準化の仕組み
　（4）経営・品質システムによる支援
　（5）文化と人材育成
2．企業の知識管理‐暗黙知80/20ルール-
　Step 1: 知識の可視化と形式知化（Externalization）
　Step 2: 共同作業による暗黙知の共有（Socialization）
　Step 3: 記録とストーリーテリング（Combination）
　Step 4: 知識の実践と継続的アップデート（Internalization）　
3．知識管理のプロセスと課題
4．暗黙知は形式知化されている？
　(１) Lipinskiのルールファイブ（Rule of Five）
　(２) 生物薬剤学分類（Biopharmaceutical Classification System：BCS）
　(３) 開発可能性分類システム（Developability Classification System：DCS）
　(４) 製造分類システム（Manufacturing Classification System：MCS）
　(５) SUPAC(Scale-Up and Post-Approval Changes) guidance
5．知識管理とプレフォーミュレーション（Pre-Formulation）
まとめ
第3 節　後発医薬品企業における知識管理と品質リスクマネジメント
はじめに
1. 医薬品品質マネジメントにおける新薬と後発医薬品の差異
2. 後発医薬品製造における異常・逸脱事案と品質リスク
　2.1 製品特性に応じた品質リスクマネジメント
　2.2 過去の異常・逸脱記録の分析による将来の品質リスク低減
3. 品質リスクマネジメント計画の構築と運用
4. 原材料供給に潜む外的要因に起因するリスクと対策
　4.1 原材料サプライヤーの多様性による品質リスクと対策
　4.2 原材料の安定供給に対するリスクと対策
　4.3 顕在化する地政学的リスクとその影響
　　（1）特定の国への依存
　　（2）国際情勢の不安定化
　　（3）パンデミックや自然災害
5. 後発医薬品の品質確保と安定供給を支える情報管理
　5.1 知識基盤構築とリスクアセスメントプロセスへの統合
　5.2 継続的な知識更新とリスク管理体制の最適化
6. 教育・研修プログラムへの活用と人材育成
7. 電子システムとIT 活用
おわりに
第4節　ベンチャー企業における暗黙知・知識管理
1. ベンチャー企業とは
2. ベンチャー会社の知識管理に係る現状
3. ベンチャー企業における知識管理
　3.1 医薬品としての有効性を高める特定の物質を基にしたベンチャー企業（有効成分型ベンチャー企業）
　3.2 特殊な技術（プロセス）を基に設立したベンチャー企業（プロセス型ベンチャー企業）
4. ベンチャー企業の具体的な事例
まとめ

第7章 ICH Q9(R1)が要求する知識管理（個人の暗黙知を組織へ落とし込む）とビジネスモデル
1. 暗黙知とは何か
2. 暗黙知と医薬品開発の深い関係
(1) QbD と暗黙知の関係
(2) リスクマネジメントと暗黙知
(3) 暗黙知が必要となる領域
3. GMP 下における暗黙知の活用
(1) 暗黙知をSOP に落とし込む際の基本原則
(2) 暗黙知を反映させるプロセスのポイント
(3) 教育資料との役割分担
ケース1：暗黙知が「逸脱防止」に働く場合
ケース2：暗黙知が「逸脱要因」となる場合
ケース3：逸脱調査における暗黙知の影響
4.　暗黙知をビジネス化した会社の事例
まとめ

第8章 ICH Q9（R1）との係わりをふまえた医薬品品質システム・Qulity Culture と知識管理
はじめに
1.　品質文化（Quality Culture）と医薬品開発・製造
　1.1　製薬企業における品質文化
　1.2　医薬品開発における品質文化の役割
2.　品質文化の現状とよりよい品質文化醸成ための取組み
　2.1　品質文化の現状と課題
　2.2　望ましい品質文化醸成に向けた取組み
3.　コストに対する品質文化の係わり
4.　医薬品品質システムと知識管理
まとめ

第9章 リスクに基づいた適合性調査・監査と当局の視点
1.　適合性調査・監査の法的根拠
2.　適合性調査の判断基準となるリスク
3.　リスクに基づいた供給者管理
まとめ

編著：宮嶋　勝春
（株）リボミック 品質保証責任者／（株）パームエックステラピューティクス　顧問　博士（薬学）