出版書誌データベース

＜必要な統計手法・分析能パラメータ評価・妥当性/技術移転・同等性評価＞

＜2025年10月9日通知発出＞
ICH Q2(R2)：分析法バリデーション改訂
ICH Q14：分析法開発

＜2025年10月9日通知発出＞
▶ ICH 分析法バリデーションGL改定版(ICH Q2(R2))及び分析法開発GL(ICH Q14)
～主な改定項目、ラボ業務に求められること、より良い理解のための筆者(檜山先生)おすすめポイント～

▶ 製薬企業目線での分析法開発とライフサイクルマネジメントにおける運用と課題
～Expert Working Group (EWG)で交わされた議論等も踏まえ、製薬企業の目線で、
分析法開発とそのライフサイクルマネジメントの課題と両GLを運用することへの期待を解説～

▶「より進んだ手法」、AQbDを踏まえた分析法開発・分析法バリデーションとCTD記載
ICH Q2(R2)と同時に公表された新規GL：ICH Q14 分析法の開発では、
分析法のライフサイクルを通じて、原薬及び製剤の品質評価に適した分析法を
開発及び維持するための科学及びリスクに基づく手法
「より進んだ手法」を活用した場合のCTDへの記載内容を提案したCTDモックアップについて紹介

▶ 分析法バリデーションで必要な統計の基礎と分析能パラメータ評価・妥当性と基準値設定
正規分布と標準偏差/平均値の信頼区間/標準偏差の信頼区間/相関と回帰など
基準値の設定と妥当性確認/「生産者危険率の基準値」の求め方とその評価など

▶ 分析試験法の技術移転・試験法変更時の同等性評価
技術移転に係る規制文書/分析試験法技術移転プロセス/試験法の同等性評価など

▶ 分析法バリデーションの承認資料と添付資料の作成
CTD-Q 視点におけるMinimum Approach とEnhanced Approach
ATP を反映した分析法バリデーションの承認資料例示など

▶ 核酸医薬品のバイオアナリシス法
Hybridization Assay を用いるLBA 法/LC-MS 法

第1章　ICH分析法バリデーションガイドラインの改定版（ICH Q2（R2））及び分析法開発ガイドライン（ICH Q14）からラボ業務に求められること
1.　イントロダクション
　1.1　ICH Q2（R2）/Q14ガイドラインと製薬ラボ業務との関係（ICH Q2（R2）；2章，ICH Q14；2章）
　1.2　ガイドライン作成の背景
　1.3　二つのガイドラインの守備範囲
　1.4　適用範囲
　1.5　主な用語
2.　ICH Q2（R2）ガイドラインの主な論点
　2.1　構成
　2.2　分析法バリデーションに係る一般的な考慮事項（ICH Q2（R2）；2章）
　　2.2.1　分析法バリデーション評価（ICH Q2（R2）；2.1項）
　　2.2.2　分析法のライフサイクルにおけるバリデーション（ICH Q2（R2）；2.2項）
　　2.2.3　安定性の指標となる特性（Stability indicating properties）の実証（ICH Q2（R2）；2.4項）
　2.3　バリデーション実験，実施方法及び評価（ICH Q2（R2）；3章）
　　2.3.1　特異性及び選択性（ICH Q2（R2）；3.1項）
　　2.3.2　報告値範囲及び稼働範囲（ICH Q2（R2）；2.3項及び3.2項）
　2.4　付属書2（ICH Q2（R2）；7章）
3.　ICH Q14ガイドラインの主な論点
　3.1　構成
　3.2　分析法に係る一般的な考慮事項（ICH Q14；2章）
　　3.2.1　最小限の手法及びより進んだ手法による分析法の開発（ICH Q14；2.1項）
　　3.2.2　分析法のライフサイクル（ICH Q14；2.2項）
　3.3　目標分析プロファイル（ICH Q14；3章）
　3.4　分析法の開発及び継続的な改善における知識管理及びリスクマネジメント
　　　 （ICH Q14；4章）
　3.5　頑健性の評価及び分析法操作パラメータの範囲（ICH Q14；5章）
　　3.5.1　頑健性（ICH Q14；5.1項）
　　3.5.2　分析法デザインスペース（ICH Q14；5.2項）
　3.6　分析法管理戦略（ICH Q14；6章）
　　3.6.1　システム適合性試験（ICH Q14；6章）
　3.7　分析法の承認後変更管理（ICH Q14；7章）
　　3.7.1　分析法変更時の評価
　　3.7.2　分析法のエスタブリッシュトコンディション（ICH Q14；6.1項）
　　3.7.3　EC変更時のリスクに基づく薬事手続きのカテゴリーの決定（ICH Q14；7章）
4.　多変量解析モデルを用いた分析法について（ICH Q2（R2）；2.5項，ICH Q14；8章）
5.　承認申請資料への記述（ICH Q14；10章）
　まとめ


第2章　分析法の開発とそのライフサイクルマネジメントにおける課題と製薬業界におけるICH Q2（R2）/Q14への期待
　はじめに
1.　本ガイドライン作成の目的と経緯
　1.1　分析法バリデーション（ICH Q2（R1））の改訂
　1.2　分析法開発ガイドライン（ICH Q14）の制定
2.　EWGにおけるガイドライン作成過程の議論と方向性
3.　分析法のライフサイクル
4.　知識管理の重要性
5.　分析法バリデーション
6.　承認後の変更申請に関係する事項
　おわりに


第3章　分析法バリデーションで必要な統計の基礎
1.　統計って何？
2.　正規分布と標準偏差
　2.1　ばらつきの数値化
　2.2　標準偏差の価値
　2.3　ユーザーフレンドリーな表現
　2.4　覚えておくと便利な数値
　2.5　ヒストグラムの作成と基本統計量の算出
3.　平均値の信頼区間
　3.1　平均値のばらつき
　3.2　サンプルの平均値とは母平均の推定値
　3.3　誤差を使いこなす（信頼区間の計算）
　3.4　信頼区間の本当の意味合い
4.　標準偏差の信頼区間
　4.1　標準偏差のばらつき
　4.2　χ2分布の導入
　4.3　標準偏差の信頼区間の計算
5.　相関と回帰
　5.1　相関係数とその性質
　5.2　回帰分析の考え方と結果の見方
　5.3　直線性は何で判断すればよいか
　5.4　回帰診断


第4章　分析法バリデーションの分析能パラメータ評価・妥当性と基準値設定
　はじめに
1.　分析能パラメータ
　1.1　特異性
　1.2　精度
2.　統計解析の基礎 ～正規分布の確率～
　2.1　正規分布
　2.2　正規分布は確率密度関数
　2.3　正規分布曲線と確率
3.　基準値の設定と妥当性確認
　3.1　基準値設定の考え方
　3.2　基準値の参考例
　3.3　計算による「室内再現精度の基準値」の求め方とその評価
　　3.3.1　室内再現精度の基準値計算のための前提
　　3.3.2　生産者危険率から室内再現精度の基準値を計算
　　3.3.3　消費者危険率から室内再現精度の基準値を計算
　　3.3.4　生産者危険率と消費者危険率から計算した室内再現精度の基準値の総合判定
　3.4　計算による「生産者危険率の基準値」の求め方とその評価
　おわりに


第5章　「より進んだ手法」，AQbDを踏まえた分析法開発・分析法バリデーションとCTD記載
　はじめに
1.　ICH Q2（R2）/Q14について
　1.1　ICH Q2（R2）/Q14の背景と経緯
　1.2　ICH Q2（R2）/Q14の承認申請資料へのインパクト
2.　「より進んだ手法」を使った分析法開発・分析法バリデーションの流れ
3.　より進んだ手法を使った分析法開発のCTDモックアップ
　3.1　目標分析プロファイル（ATP）（資料CTDモックアップ3.2.P.5.3.3.1参照）
　3.2　分析法のリスク評価（資料CTDモックアップ3.2.P.5.3.3.3参照）
　3.3　分析法デザインスペース（MODR）（資料CTDモックアップ3.2.P.5.3.3.4参照）
　3.4　分析法管理戦略（資料CTDモックアップ3.2.P.5.3.3.5参照）
　3.5　分析法バリデーション（資料CTDモックアップ3.2.P.5.3.3.6参照）
　まとめ
　【資料】


第6章　各試験における分析法バリデーション実施～業務で想定されるトラブルとその対応～
　はじめに
1.　K社のケースの真値
2.　カラムの理論段数
3.　フィルム錠のフィルムが粉砕されない
4.　類縁物質のデータ処理の問題/不完全分離
5.　固形剤で規格が95.0～105.0％と狭い
6.　規格幅に対して製剤バラツキ，分析バラツキをいくらに設定するか
7.　ソフトカプセルの水分の試験方法
8.　ビタミンAの定量（カール・プライス法）からHPLCへの変更時トラブル
9.　GCからHPLCへの変更失敗
10.　分析バリデーションレポートを入手しているか，委託先に渡しているか
11.　標品
12.　分析バリデーションの官能試験
13.　新旧分析機器導入時の統計処理
14.　類似の化合物を特異的に検出する試験を必要により設定する
15.　剤型違い（錠剤，カプセル，顆粒）で抽出方法が異なり手間
16.　ソフトカプセル中の軽質流動パラフィンの定量方法作成
17.　フィルムコート上の捺印が取れやすい，評価方法作成
18.　夜間の長時間分析時のバリデーション
19.　移動相の有効活用による効率化と溶媒の節約
20.　自動化分析時の視点の変換
21.　日本薬局方収載時の対応
22.　カラムの変更（オレンジレター）


第7章　分析試験法の技術移転・試験法変更時の同等性評価
　はじめに
1.　分析試験法の開発・技術移転の現状
　1.1　分析試験法開発の現状
　1.2　分析試験法の技術移転上の課題
　　1.2.1　国内での技術移転
　　1.2.2　国をまたいだ技術移転
　1.3　技術移転に係る規制文書
　　1.3.1　技術移転ガイドライン
　　1.3.2　ISPE　技術移管ガイドライン
　　1.3.3　WHO　技術移転ガイドライン
　　1.3.4　その他
2.　分析試験法技術移転プロセス
　2.1　移転先の選択
　2.2　移転先の監査
　2.3　移転先との契約（Quality Agreement）
　2.4　技術移転プロセス
　2.5　技術移転の評価・判断基準
　2.6　技術移転のトラブル事例
3.　分析法バリデーションに係る最新情報
　3.1　ICH Q2（R2）ガイドライン（「分析法バリデーション」の改定）
　3.2　ICH Q14ガイドライン（分析法の開発に関するガイドライン）
4.　試験法の同等性評価の現状と課題
　4.1　FDAガイドラインに見るComparabilityの評価
　4.2　IQ Consortiumのアンケート調査に見るEquivalency評価
5.　品質保証に対する新たな取り組み
　まとめ


第8章　核酸医薬品のバイオアナリシス法
　はじめに
1.　核酸医薬品
　1.1　核酸
　1.2　修飾核酸
　1.3　Drug Delivery System（DDS）
　1.4　核酸医薬品の種類
　　1.4.1　ASO
　　1.4.2　siRNA
　　1.4.3　アプタマー
2.　核酸医薬品のバイオアナリシス
　2.1　Hybridization Assayを用いるLBA法
　　2.1.1　Cutting Assay
　　2.1.2　Ligation Assay
　　2.1.3　Dual Hybridization Assay
　2.2　LC-MS法
　　2.2.1　LC条件
　　2.2.2　MS条件
　　2.2.3　前処理法
　　　2.2.3.1　フェノールクロロホルム抽出法
　　　2.2.3.2　固相抽出法
　　　2.2.3.3　Hybridization法
　2.3　LC-FL法
　おわりに


第9章　分析法バリデーションの承認資料と添付資料の作成
　はじめに
1.　ICH Q2（R1）とICH Q2（R2）の比較
2.　CTD-Q視点におけるMinimum ApproachとEnhanced Approach
3.　ATPを反映した分析法バリデーションの承認資料例示
4.　ECに分析法変更を予定する場合の文書構造
5.　ATP-EC化の課題 －Enhanced Approachと関連するICH Qガイダンス－
6.　ICH Q14の例示から導き出し可能な解釈
　まとめ
　補足