第1章 凍結乾燥の基礎
第1節 凍結乾燥プロセスと凍結乾燥機の概要
はじめに
1. 凍結乾燥の基礎
1.1 凍結乾燥の原理
1.2 凍結乾燥プロセス
1.3 コラプスとガラス転移温度の関係
2. 凍結乾燥機の概要
2.1 真空凍結乾燥装置( 棚板式および放射加熱式)
2.2 食品用凍結乾燥機( モノレール・キャリッジ方式)
2.3 攪拌式凍結乾燥機
第2節 乾燥と凍結現象の基礎
1. 凍結乾燥の基礎理論
1.1 凍結乾燥の理論
1.2 凍結乾燥プロセス
1.2.1 凍結工程
1.2.2 1次乾燥工程
1.2.3 2次乾燥工程
1.2.4 復圧工程・打栓工程
2. 医薬用凍結乾燥機の分類
2.1 棚式凍結乾燥機
2.2 撹拌式凍結乾燥機
2.3 密閉式凍結乾燥機
2.3.1 密閉型チューブ式凍結乾燥システム
2.3.2 微噴凍結乾燥技術（マイクロパウダードライ）
2.3.3 連続滴下凍結-ドラム回転式凍結乾燥システム
3. 乾燥と凍結現象の基礎
3.1 製剤化のための棚温の最大許容温度の設定
3.1.1 Tg′,Tc とコラプス発生の関係
3.1.2 凍結濃縮相の相分離
第3節 凍結乾燥機の洗浄と管理方法
はじめに
1. 洗浄性評価に関連するガイドラインと洗浄性評価の管理基準の例
1.1 洗浄性評価に関連するガイドライン
1.2 洗浄性評価の管理基準の例
2. 凍結乾燥機の洗浄及び滅菌
2.1 CIP(定置洗浄)
2.1.1 凍結乾燥機のCIP について
2.1.2 OQ 時の洗浄性評価
2.1.3 PQ 時の洗浄性評価
2.2 SIP(定置滅菌)
2.2.1 凍結乾燥機のSIP について
2.2.2 OQ 及びPQ 時の滅菌性能評価
3. 凍結乾燥機の管理方法
3.1 気体用滅菌フィルター( 復圧フィルター) の完全性試験
3.2 凍結乾燥機のリーク試験
おわりに
第4節 トピック技術と最新動向
第1項 スプレー式連続凍結乾燥装置の開発~バイオ医薬品等への展開
はじめに
1. 連続凍結乾燥(mCFD) の概要、原理
2. mCFD 装置による凍結乾燥プロセスの特長
3. mCFD 装置で製造した凍結乾燥粉末の特長、医薬品研究開発・製造へのインパクト
4. 新型コロナ感染症に対する当社のmCFD 装置と従来法の比較
5. 当社で試作した粉末の品質評価
6. 今後の展望
7. ＜参考＞従来技術による凍結乾燥の医薬品製造における課題
第2項 マイクロ波技術の凍結乾燥への適用
1. マイクロ波とは
2. 技術プラットフォーム
3. マイクロ波凍結乾燥の原理
4. マイクロ波凍結乾燥の適用例
4.1 マイクロ波凍結乾燥での実証
4.2 マンニトール水溶液への適用例
4.3 食品抽出液への適用例
5. マイクロ波凍結乾燥装置の実用化
5.1 マイクロ波凍結乾燥の実用化の状況
5.2 棚式凍結乾燥装置へのマイクロ波位相制御技術の適用
5.3 マイクロ波多段式凍結乾燥装置の実用化
第3項 サンドイッチ凍結乾燥法によるナノ粒子基板展開とナノ粒子以外への応用
1. ナノ粒子の顕微鏡観察の必要性
2. 試料の基板展開と凝集
3. 通常の凍結乾燥法の限界
4. サンドイッチ凍結乾燥法
5. ナノ粒子以外への応用
第2章 凍結乾燥のよくあるトラブル事例と対策Q&A～作業効率化と品質向上に向けて
1. 凍結乾燥製品の品質不良の改善
Q1-1: 製品の一部だけにコラプスが生じます。どうしたら防げますか?
Q1-2: 製品の収縮を防ぐ方法はありますか?
Q1-3: 乾燥製品の色が二つの層に分かれて見えます。改善できますか?
Q1-4: 製品表面の形状が荒れて層になります。改善できますか?
Q1-5: 乾燥中に製品が飛散しますがどうしたら防げますか?
Q1-6: 製品表面が膜に覆われてうまく乾燥ができません。どう対処できますか?
Q1-7: 乾燥中にバイアル瓶内に溶液が這い上がる現象はどうしたら防げますか?
Q1-8: 乾燥した製品の湿度管理はどうしたらいいですか?
Q1-9: 乾燥した製品の含水率異常が起こります
Q1-10: 乾燥製品の焦げはどのように防止したらいいですか?
Q1-11: 凍結乾燥できるものとできないものはどのようなものでしょう?
2. 凍結乾燥プロセスの改善
Q2-1: 凍結乾燥時間を短縮するためにはどうしたらいいですか?
Q2-2: 製品どうしの不均一性を改善するにはどうしたらいいですか?
Q2-3: バイアル瓶の割れ(破瓶) はどうしたら防げますか?
Q2-4: 乾燥中の製品の発泡を防ぐにはどうしたらいいですか?
Q2-5: 凍結乾燥製品の静電対策はどうしたらいいですか?
Q2-6: 凍結乾燥製品の異物混入対策はどのようなものがあるでしょうか?
3. 製品品質の安定化
Q3-1: 有機溶剤を含む組成の凍結乾燥のメリットとデメリットを教えてください
Q3-2: アニーリング操作の実施法について教えてください
Q3-3: 凍結乾燥装置を選ぶポイントは?
Q3-4: 食品の凍結乾燥に特有のトピックを教えてください
第3章 凍結乾燥製造設備の設計と考え方
はじめに
1. 無菌医薬品製造用 凍結乾燥設備の設計
1.1 プロセスパラメータ
1.1.1 棚温度関連
1.1.2 真空系/ リーク性能関連
1.1.3 コールドトラップ関連
1.1.4 復圧条件
1.1.5 新規技術による品質向上
1.2 冷却システムの構成
1.2.1 直膨冷却方式
1.2.2 ブライン冷却方式
1.2.3 自然冷媒の採用
1.3 機械構造面での注意点
1.3.1 棚構造
1.3.2 可動部、シール構造
1.3.3 復圧フィルタ関連
1.4 CIP (Cleaning in Place)/SIP (Sterilization in Place)
1.4.1 CIP の考慮点
1.4.2 SIP の考慮点
1.5 アイソレータ対応
1.5.1 アイソレータとの接続を考慮した設計
1.6 設備の設置および法規対応に関する注意点
1.6.1 危険物対応
1.6.2 搬入/ 搬出ルートの確保
1.6.3 BCP（事業継続計画）面
2. 凍結乾燥設備への入出庫方法と環境管理
2.1 自動化によるアプローチ
2.2 バリアシステムの採用によるアプローチ
2.3 凍結乾燥機と入出庫システムの環境管理
3. 無菌医薬品製造に関する凍結乾燥設備のレギュレーション、規格
3.1 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針
3.2 EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
3.3 FDA Guidance for Industry Sterile Drug Product Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice
3.4 ASME Bioprocessing Equipment (BPE)-2022
4. 食品製造用 凍結乾燥設備の設計
4.1 凍結乾燥プロセス
4.2 設備設計
4.3 食品安全に関する規格
おわりに
第4章 スケールアップの検討と実施手順
はじめに
1. スケールアップの注意点
1.1 装置の基本性能
1.2 装置サイズの確認
1.3 測定機器の違い
1.4 熱伝導の違い
1.5 環境条件による差
1.6 搬送条件による差
1.7 サンプリング位置の検討
1.8 食品の凍結乾燥での注意点
2. 試験装置の凍結乾燥から生産装置へのスケールアップ検討
2.1 被乾燥物への入熱量
2.2 端部バイアルへの入熱量の差
2.3 スケールアップ時の諸影響要素
2.4 入熱量と諸要素との関係
3. スケールアップの実験例
3.1 装置スペック
3.2 スケールアップの実験例Ⅰ
3.3 スケールアップの実験例Ⅱ
3.4 生産装置へのスケールアップ条件の検討
3.4.1 生産装置の棚温度プログラム設定
3.4.2 乾燥庫真空度の設定
3.4.3 機械室の室温の影響
第5章 製品/形態ごとの凍結乾燥技術と必要な工程管理
第1節 医薬品における凍結乾燥技術と凍結乾燥製剤の管理
はじめに
1. 凍結乾燥製剤(バイオ医薬品) に用いられる添加剤
1.1 添加剤の種類と概要
1.2 各種添加剤の機能性
2. 添加剤の各臨界温度について
3. 医薬品における凍結乾燥プログラムの設計と留意点
3.1 凍結工程
3.2 一次乾燥工程
3.3 二次乾燥工程
4. 凍結乾燥製剤(バイオ医薬品) の製造管理、品質管理及び輸送
4.1 凍結乾燥製剤(バイオ医薬品) の製造管理
4.2 凍結乾燥製剤(バイオ医薬品) の品質管理
4.3 凍結乾燥製剤(バイオ医薬品) の輸送
おわりに
第2節 凍結乾燥多血小板血漿の可能性
はじめに
1. 新鮮PRP は骨癒合促進効果を有する
2. 新鮮PRP の半減期は極めて短い
3. 凍結乾燥PRP (Freeze-dried PRP;FD-PRP)
4. 成長因子の検討
5. 凍結乾燥PRP の骨癒合促進効果(ラット腰椎固定術モデル)
6. 凍結乾燥PRP についての報告
7. iPS 細胞由来血小板製剤の可能性
第3節 生殖細胞における凍結乾燥技術
はじめに
1. 動物細胞の凍結乾燥保存の試み
1.1 開発の歴史
1.2 問題と解決策
2. 実用化に向けた取り組み
2.1 凍結乾燥精子の保存容器
2.2 輸送費の削減
2.3 簡便輸送の問題点
3. 宇宙時代に向けて
3.1 凍結乾燥精子の極限耐性
3.2 宇宙放射線の影響
3.3 宇宙で長期保存
4. 動物遺伝資源の凍結乾燥の展望
第4節 食品の凍結乾燥技術とサイクル改善
はじめに
1. インスタント食品製造の技術概要
1.1 インスタントコーヒーの凍結乾燥工程
1.2 凍結乾燥食品の生産コスト
1.3 食品用凍結乾燥装置:バッチ式と連続式
2. 成型加工食品製造の技術概要:卵スープの凍結乾燥サイクル改善事例
3. 今後の展望と技術的課題
第5節 紙の真空凍結乾燥 水損紙資料の処置について
はじめに
1. 被災した紙資料のレスキューと真空凍結乾燥
1.1 水害における紙資料の被災
1.2 真空凍結乾燥の流れ
1.2.1 洗浄と処置の可否の判断
1.2.2 予備凍結
1.2.3 真空凍結乾燥
1.2.4 乾燥後の処理
2. 紙資料に対する真空凍結乾燥の利点と課題
2.1 真空凍結乾燥活用における利点
2.2 真空凍結乾燥活用における課題
おわりに
第6節 凍結乾燥化粧品の製造技術と安定性改善のポイント
はじめに
1. 凍結乾燥による成分の安定化
2. 処方のポイント(使用感、安定性を改善するポイント)
3. 凍結乾燥を用いた化粧品製造例
4. 処理後の工程(凍結乾燥品の取り扱い方)
5. 装置の洗浄手法
おわりに
